细胞焦亡对大鼠脑缺血/再灌注后血脑屏障-类淋巴系统功能障碍和β-淀粉样蛋白积聚所致的神经元存活稳态的破坏作用

脑缺血/再灌注（I/R）后的神经炎症相关β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚是脑I/R损伤和卒中后痴呆的原因。最近，细胞焦亡，一种促炎性细胞死亡，已被确定为脑I/R损伤的关键病理环节。然而，细胞焦亡是否作为脑I/R后Aβ积聚的触发因素尚未得到证明。血脑屏障（BBB）和由星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（AQP-4）介导的类淋巴系统是脑内Aβ清除的重要途径，而脑I/R后尤其发生在星形胶质细胞中的细胞焦亡可能损害BBB完整性和类淋巴功能，从而影响Aβ清除和脑稳态。在本研究中，采用大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）方法建立大鼠局灶性脑I/R损伤模型。然后，我们使用脂多糖和甘氨酸分别作为细胞焦亡的激动剂和抑制剂，Western blotting检测细胞焦亡、AQP-4和Aβ1-42寡聚体，激光共聚焦显微镜观察细胞焦亡和Aβ的位置，以及SMI 71（BBB完整性的特异性标志物）/AQP-4的免疫组织化学染色和尼氏染色分别评估BBB-类淋巴系统和神经元损伤。结果表明，细胞焦亡明显促进BBB完整性和AQP-4极化的丧失、脑水肿、Aβ积聚以及Aβ1-42寡聚体的形成，从而增加脑I/R后的神经元损伤。然而，甘氨酸可以通过减轻细胞膜损伤和下调cleaved caspase-11/1、N-terminal gasdermin D、NLRP3（核苷酸结合域、富含亮氨酸重复序列蛋白3）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β的表达水平来抑制脑I/R诱导的细胞焦亡，并显著减轻上述病理变化。我们的研究揭示了细胞焦亡是导致脑I/R后毒性Aβ积聚、BBB-类淋巴系统功能障碍和神经功能缺损的重要因素，提示靶向细胞焦亡是预防缺血性卒中后遗症包括痴呆的潜在策略。