肝脏miR-378通过调节肝脏胆汁酸合成来调节血清胆固醇水平

背景：深入了解甲状腺激素（TH）对胆固醇代谢的作用将有助于识别高胆固醇血症的新治疗靶点。TH调控的微小RNA（miRNA）已参与TH控制的生物学过程；然而，TH调控的miRNA是否以及如何介导TH的降胆固醇作用仍不清楚。我们的目的是鉴定具有降胆固醇作用的TH调控的miRNA，并探讨其潜在机制。方法：通过微阵列和RNA测序分别鉴定小鼠肝脏中TH调控的miRNA和mmu-miR-378-3p（miR-378）调控的基因。采用编码miR-378、Mafg和Mafg shRNA的重组腺病毒、antagomiR-378、肝脏特异性miR-378转基因小鼠以及miR-378敲除小鼠，研究肝脏miR-378和MAFG在胆固醇和胆汁酸稳态中的作用。通过UFLC-Triple-time of flight/MS测定胆汁盐种类的水平。结果：在此，我们证明肝脏miR-378受TH正向调控。小鼠肝脏中miR-378的瞬时过表达可降低血清胆固醇水平，同时伴有初级胆汁酸合成途径中关键酶的表达增加以及胆汁和粪便中胆汁酸水平的相应增加。一致地，肝脏特异性miR-378转基因小鼠（肝脏miR-378中度过表达）表现出血清胆固醇水平降低和对饮食诱导的高胆固醇血症的抵抗性，而缺乏miR-378的小鼠则表现出胆汁酸和胆固醇稳态缺陷。机制上，肝脏miR-378通过转录抑制因子MAFG调节经典和替代胆汁酸合成途径中关键酶的表达，从而调节胆汁酸和胆固醇代谢。结论：TH响应性肝脏miR-378能够通过调节经典和替代胆汁酸合成途径来调节血清胆固醇水平。我们的研究不仅确定了肝脏miR-378的新作用，而且提供了新的降胆固醇方法。