环境富集对空间记忆和脑源性神经营养因子信号传导的性别依赖性影响：在一个结合BDNF单倍剂量不足和慢性糖皮质激素刺激的发育性“二次打击”小鼠模型中

神经发育障碍被认为是由不利的遗传和环境因素共同引起的。“二次打击”假说认为，早期的第一次“打击”使发育中的大脑易受青春期第二次“打击”的影响，从而触发行为功能障碍。我们之前在小鼠中模拟了这种情况，发现脑源性神经营养因子（BDNF）基因的单倍剂量不足（第一次打击）和青春期慢性皮质酮（CORT）治疗（第二次打击）的联合效应导致了成年期的空间记忆损伤。环境富集（EE）方案旨在刺激经验依赖的可塑性，并已显示出治疗作用。本研究调查EE是否能逆转这些空间记忆损伤。野生型（WT）和BDNF杂合（HET）小鼠从第6周到第8周在其饮用水中接受皮质酮（50 mg/L）治疗，并在第7至第9周暴露于EE。富集饲养包括带有额外玩具、隧道、住所和平台的开放式笼子。在第10周进行Y迷宫新奇偏好测试以评估短期空间记忆。在第16周获取背侧海马组织，用于Western blot分析BDNF、BDNF受体TrkB及NMDA受体亚基GluNR1、2A和2B的表达水平。与我们之前的研究一样，二次打击（BDNF HET + CORT）小鼠的空间记忆受损。同时进行EE可防止这些损伤。然而，EE似乎恶化了WT小鼠的空间记忆表现，尤其是那些暴露于CORT的WT小鼠。虽然BDNF水平在BDNF HET小鼠中如预期般较低，但男性中没有CORT或EE的进一步影响，而女性中有一个接近显著的CORT × EE × 基因型相互作用，定性上与Y迷宫表现一致。然而，EE对背侧海马内磷酸化TrkB残基和GluNR表达产生了性别和基因型特异性效应，其中男性GluNR2B水平与空间记忆表现平行变化。总之，EE对空间记忆的有益影响仅在两次发育干扰后才出现。EE发挥其作用的机制可能是通过调节多种活动依赖性途径，包括TrkB和NMDA受体信号传导。