CO-005的双重作用机制克服弥漫性大B细胞淋巴瘤中的CD20耐药性

目的：尽管抗CD20单克隆抗体（mAb）如利妥昔单抗在B细胞淋巴瘤治疗中取得临床成功，但治疗耐药和复发仍是重大挑战，尤其是在因抗原丢失或表型转变导致CD20低表达或异质性表达的肿瘤中。为解决这一局限，需要独立于CD20发挥作用同时维持强大免疫效应机制参与的新治疗策略。CO-005是一种人源化抗CD47融合蛋白，旨在同时阻断CD47–SIRPα检查点并诱导与其他抗CD47药物不同的直接程序性癌细胞死亡（PCCD）。方法：通过流式细胞术检测细胞死亡和凋亡标志物，评估治疗性单克隆抗体在淋巴瘤细胞系中诱导PCCD的能力。通过流式细胞术检测抗体结合、吞噬活性和与PCCD相关的机制分析。在携带皮下淋巴瘤异种移植瘤的NOD-scid IL2Rγnull（NSG）小鼠中评估CO-005的抗肿瘤活性，并评估CO-005单药及联合利妥昔单抗的疗效和生存结果。结果：CO-005在多个淋巴瘤异种移植模型中显示出强效且持久的抗肿瘤活性，包括利妥昔单抗耐药肿瘤模型。CO-005与治疗性抗CD20抗体共享关键的机制特征，独立于CD20信号传导，包括通过受体帽化、钙通量、活性氧产生和肌动蛋白细胞骨架依赖性诱导III型程序性细胞死亡，并伴随表面钙网蛋白暴露。在体内，CO-005触发肿瘤内强效PCCD并重塑肿瘤微环境，其特征在于巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加，从而增强先天免疫激活并支持将直接癌细胞杀伤与骨髓细胞参与相结合的双重机制作用模式。结论：这些发现将CO-005定位为一种机制独特且具有免疫活性的治疗药物，有潜力克服CD20和CD47靶向疗法的局限性，并扩大B细胞淋巴瘤的治疗选择。