DNTTIP1通过MiDAC介导的表观遗传沉默BMF驱动白血病发生

背景：急性白血病是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，由于表观遗传失调，其治疗需求未得到满足。在此，我们揭示了有丝分裂去乙酰化酶复合物中的脱氧核苷酸转移酶末端相互作用蛋白1是白血病细胞存活所必需的一个此前未被识别的表观遗传调控因子，并阐明了其机制和转化意义。方法：利用细胞、生化和遗传扰动，并在多个体内白血病小鼠模型中进行验证，我们表征了DNTTIP1在急性白血病中的作用。整合的多组学分析，包括RNA-seq、CUT&Tag和ATAC-seq，揭示了DNTTIP1招募组蛋白去乙酰化酶1/2来沉默BCL2修饰因子并驱动白血病发生，并通过染色质免疫沉淀定量PCR进行了验证。药物协同试验确定了聚(ADP-核糖)聚合酶/HDAC/BCL2抑制剂联合用药的疗效。结果：DNTTIP1缺失损害了急性白血病中MiDAC的招募，导致BMF启动子处组蛋白H3赖氨酸27高乙酰化并重新激活这一效应分子。上调的BMF破坏了BCL2介导的存活，触发协调的自噬和凋亡。HDAC1/2和BCL2抑制剂的联合使用发挥协同抗白血病效应，这一治疗策略目前正在临床评估中。此外，PARP抑制通过损害DNA损伤修复显著增强了这种协同作用，揭示了一种新的三联联合策略。结论：我们的工作将DNTTIP1-HDAC1/2-BMF轴定义为急性白血病中的一个关键表观遗传脆弱性，并为靶向该轴提供了临床前依据。这些发现为推进这种靶向联合疗法进入临床试验提供了一个经过验证的生物学框架。