致癌驱动因子与治疗靶点：催乳素信号轴在腹膜后肉瘤中的作用

背景：腹膜后肉瘤（RPS）是一种起源于腹膜后间隙间充质组织的恶性肿瘤。RPS往往隐匿发展，常在已显著生长并侵犯周围组织和器官时才被发现。这些恶性肿瘤复发率高，手术难度大，对放疗和化疗反应有限。已知血清来源分子在肿瘤发生和肿瘤进展中发挥关键作用。然而，RPS患者的血清分子谱仍不清楚。方法：我们对腹膜后去分化脂肪肉瘤患者的血清样本进行了多组学分析。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）定量催乳素浓度。RNA-seq促进了候选信号通路的鉴定，而基因表达通过定量聚合酶链反应、免疫组织化学和蛋白质印迹分析得到验证。通过染色质免疫沉淀-qPCR（ChIP-qPCR）和双荧光素酶报告基因实验研究了转录调控的分子机制。结果：整合多组学分析发现腹膜后脂肪肉瘤（RLPS）患者中半乳糖代谢显著紊乱，同时催乳素（PRL）水平显著升高。进一步筛查100例腹膜后肿瘤患者的血清催乳素水平发现，在我们的研究队列中，90%的病例表现出高催乳素血症，涵盖恶性肉瘤和良性肿瘤。在临床样本、细胞和动物水平的研究发现，血清中异常升高的催乳素可能来源于肉瘤组织。机制研究表明SRY-box转录因子4（SOX4）是PRL的一个先前未被识别的转录调控因子。在功能上，PRL不仅增强了脂肪肉瘤细胞和纤维肉瘤细胞的增殖，还赋予了对MDM2抑制剂的耐药性。信号通路分析显示，PRL激活Janus激酶-信号转导与转录激活因子通路（JAK-STAT）信号通路并上调c-MYC表达。结论：本研究表明PRL可作为致癌驱动因子和治疗靶点。SOX4-PRL-c-MYC信号轴的鉴定为开发针对这种恶性肿瘤的新型治疗策略提供了可操作的见解。