新表位BTLAP267L特异性TCR-T细胞免疫治疗开启肝细胞癌精准治疗的新策略

目的：肝细胞癌（HCC）的高度异质性使得传统疗法无法有效激活患者免疫系统对抗肿瘤。晚期HCC合并T细胞功能缺陷的患者可能更能从细胞免疫治疗中获益，尤其是靶向肿瘤新表位的T细胞受体（TCR）-T细胞。具有强免疫原性的新表位为HCC提供了精准靶点，进一步增强了细胞免疫治疗的疗效。方法：基于全外显子测序和生物信息学分析，建立了一个可扩展的工作流程，用于从7例HLA-A*02:01限制性HCC患者中鉴定新表位，随后通过四聚体筛选和单细胞TCR克隆技术鉴定新表位特异性TCR，并在JC4细胞模型中进一步验证。在表达新表位的肿瘤细胞系或NCG小鼠中评估了CD8+ TCR-T细胞的细胞毒性。结果：共鉴定出10个特异性新表位，其中新表位B和T淋巴细胞衰减因子P267L [BTLAP267L (SLNHSVIGL)] 展现出作为潜在肿瘤靶点的优势特性。三个TCR（85-3、126-5和52-3）被证实能特异性识别新表位BTLAP267L，且未观察到对无关或野生型表位的交叉识别。激活的BTLAP267L特异性CD8+ TCR-T细胞在体外释放大量穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α，从而对BTLAP267L阳性的T2或HCC细胞系产生强烈的细胞毒性作用。在小鼠实验中，BTLAP267L特异性CD8+ TCR-T细胞由于长期存活和释放穿孔素而介导了强效的肿瘤消退，且未对正常器官产生明显的细胞毒性作用。结论：这项临床前研究证明了新表位BTLAP267L特异性TCR-T细胞免疫治疗的获益作用，为HCC的个性化精准治疗开启了新策略。