LIMK2通过激活MST4介导的NPM1磷酸化促进中心体聚集和癌症进展

中心体扩增是多种恶性肿瘤的标志，通过有丝分裂期间的中心体聚集使癌细胞存活，为选择性消除具有多余中心体的癌细胞提供了有前景的治疗靶点。尽管中心体聚集的调控机制仍知之甚少，但我们的研究确定LIM激酶2（LIMK2）是该过程的关键调节因子，证明其与肿瘤进展的癌症相关性。机制上，LIMK2在苏氨酸178（T178）位点磷酸化哺乳动物不育20样激酶4（MST4），激活其激酶功能。激活的MST4随后结合并磷酸化核磷蛋白1（NPM1）的T95位点，这一修饰对中心体聚集和肿瘤细胞增殖至关重要。NPM1的基因缺失破坏中心体聚集并抑制恶性生长。体内研究表明，LIMK2敲除显著减弱4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）诱导的小鼠食管肿瘤发生。通过shRNA介导的敲低或药理学抑制（CRT0105950）治疗性靶向LIMK2，通过阻止“伪双极”纺锤体形成，诱导有丝分裂停滞，从而抑制中心体聚集。这种中心体去聚集促进多极纺锤体组装，最终触发凋亡性细胞死亡。值得注意的是，CRT0105950治疗有效抑制了细胞来源的异种移植肿瘤生长。我们的研究结果阐明了LIMK2/MST4/NPM1通路在癌症进展中的关键作用，并建立了广谱抗癌干预的新治疗范式。