心肌钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）在糖尿病心肌病小鼠模型中促进心力衰竭

糖尿病可导致心肌病，且独立于冠状动脉疾病和高血压等其他危险因素，在多达75%的患者中出现。人群中糖尿病心肌病的患病率为1.1%。我们先前证明SGLT1在心肌细胞中表达，并在糖尿病心肌病和其他形式的心力衰竭中进一步上调。在本研究中，我们旨在确定心肌SGLT1在糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗中导致心力衰竭病理生理的机制。我们确定了心肌细胞特异性敲低SGLT1的转基因小鼠（TGSGLT1-DOWN）在通过从8至28周龄暴露于高脂饮食（HFD）诱导肥胖和胰岛素抵抗后，心肌病是否有所减轻。TGSGLT1-DOWN小鼠和野生型（WT）同窝小鼠在暴露于HFD后体重和血糖表现出相似的增加。然而，TGSGLT1-DOWN小鼠表现出心肌病减轻，表现为肥大、收缩和舒张功能障碍、纤维化、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（Nox2）激活和活性氧（ROS）产生减少。体内高胰岛素血症和体外心肌细胞暴露于高葡萄糖或胰岛素通过增加转录因子HNF-1和Sp1与SGLT1基因（Slc5a1）的结合以及转录稳定剂HuR与SGLT1 mRNA的结合，导致SGLT1表达增加。SGLT1可能通过其与EGFR的相互作用刺激ROS，从而在肥胖和胰岛素抵抗中导致心脏损伤。SGLT1可能代表一个治疗靶点，抑制它可以预防或逆转糖尿病心肌病。