微生物代谢物氨通过破坏TGF-β信号通路促进结肠癌

结直肠癌（CRC）在年轻人群中的发病率正在惊人地上升，可能源于肥胖、促炎性肠道微生物组以及有毒代谢物积累等因素。然而，诸如氨等代谢物如何影响关键信号通路以促进CRC仍不清楚。我们的研究探讨了肠道微生物组改变、氨及其对转化生长因子β（TGF-β）信号通路的有毒影响之间的关键联系，从而驱动CRC进展。我们在肥胖诱导的癌症小鼠模型中观察到微生物种群改变，其中氨促进caspase-3介导的SMAD3衔接蛋白βII-血影蛋白（SPTBN1）的切割。切割的SPTBN1片段与氨形成加合物，诱导促炎细胞因子表达并破坏TGF-β信号传导。从AlphaFold对接模拟延伸，我们确定了氨与N端SPTBN1可能通过残基D81、Y556、S663、Y666、N986和D1177相互作用形成氢键，从而破坏下游SMAD3信号传导，将TGF-β信号转变为促肿瘤生成表型。通过SPTBN1特异性siRNA阻断SPTBN1，可阻断氨毒性并通过减少SW480和Caco-2（CRC）细胞系中SPTBN1切割片段的丰度来恢复正常的SMAD3/TGF-β信号传导。此外，我们的研究建立了TGF-β信号传导与微生物传感器癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）之间的串扰，后者在CRC患者中显著过表达。我们确定了CEACAM1胞质域免疫受体酪氨酸抑制基序内特定残基（E517和Y520）处的CEACAM1-SPTBN1相互作用，确定了一个可能被改变的微生物组利用的潜在轴。我们的研究提供了关于微生物代谢物如何靶向TGF-β作为主要信号通路以促进CRC的机制见解。