拯救树突状细胞间质迁移能力以维持抗肿瘤免疫

树突状细胞（DC）启动并维持的癌症免疫循环对于有效的内源性及治疗性动员的抗肿瘤T细胞反应不可或缺。这要求携带抗原的DC从肿瘤微环境（TME）持续迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLNs）。在此，通过对人类和小鼠肿瘤的纵向分析，我们观察到在肿瘤进展过程中，tdLNs中的迁移性传统树突状细胞（mig-cDCs）逐渐减少。这种减少损害了肿瘤特异性T细胞的启动以及随后对TME的T细胞供给。利用全基因组体内CRISPR筛选，我们确定了磷酸二酯酶5（PDE5）及其底物环磷酸鸟苷（cGMP）是DC迁移的关键调节因子。晚期肿瘤破坏了DC中cGMP的合成以降低其迁移能力，而PDE5的干扰则保留了cGMP库以恢复DC迁移。机制上，cGMP通过Rho相关因子增强肌球蛋白II的活性，将cGMP调节的变形虫样迁移模式从盘基网柄菌扩展到哺乳动物免疫细胞。使用西地那非对PDE5进行药理学抑制，恢复了晚期tdLNs中mig-cDC的归巢，并以DC依赖性方式维持了抗肿瘤免疫。我们的发现将基础的DC间质迁移与抗肿瘤免疫联系起来，揭示其在混乱的TME中的破坏促进了免疫逃逸，而增强这一过程为以DC为中心的免疫治疗提供了一个有前景的方向。