体细胞超突变塑造SARS-CoV-2中和抗体的病毒逃逸谱

自COVID-19大流行开始以来，SARS-CoV-2中和单克隆抗体（mAbs）正在被开发用于临床。随着新病毒变体的出现，大多数mAbs失去了其病毒中和活性，突出了在SARS-CoV-2持续进化条件下mAb开发的复杂性。方法：仓鼠接受SARS-CoV-2中和mAbs治疗，然后接受SARS-CoV-2攻击。利用表达SARS-CoV-2刺突蛋白的重组VSV在体外系统中选择抗体逃逸变体。进行表面等离子体共振测量以表征各种mAbs的结合亲和力和表位。通过多种体外测定确定中和和非中和mAb组合的Fc介导效应功能。结果：少数经mAb治疗并感染的仓鼠出现突破性感染，这源于体内出现的突变病毒。我们开发了一种体外抗体逃逸测定法，重现了体内情况，并发现体细胞超突变（SHM）影响了mAbs选择的病毒逃逸热点谱。结合非重叠表位的mAbs的成对组合抑制了病毒突变体的出现。与第三种非中和mAb的配方以加性方式增强了mAb治疗的Fc介导效应功能。解释：我们得出结论，单mAb治疗迅速导致新型病毒变体的形成。SHM的一个重要功能是抑制病毒抗体逃逸变体的出现。我们的数据表明，可以利用预期性B细胞记忆来设计SARS-CoV-2中和mAbs的组合，这些组合具有降低诱导病毒逃逸的风险。