抗磷脂抗体通过抑制JNK/C-Jun/MMP1信号通路抑制滋养层细胞的迁移和侵袭

背景：抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，主要表现为复发性血栓形成和妊娠相关并发症。滋养层细胞的迁移和侵袭能力在维持正常妊娠中起关键作用。目前日益认识到，APS中的不良妊娠结局与aPL（抗磷脂抗体）破坏滋养层细胞功能有关，而非胎盘血管的血栓性闭塞。因此，本文旨在探讨aPL影响滋养层细胞功能的潜在机制。方法：在HTR-8滋养层细胞系中建立APS细胞模型，随后进行RNA测序以鉴定参与滋养层细胞功能的关键基因。为探讨潜在机制，我们采用了定量实时PCR、Western blotting、免疫组织化学、ELISA、质粒转染和KEGG通路富集分析。通过迁移和侵袭测试等功能测定评估滋养层细胞能力。收集临床样本，并使用ELISA定量血清中靶分子的表达水平。此外，开发了APS动物妊娠模型以评估妊娠丢失率并分析胎盘中特定靶基因的表达。结果：测序分析显示APS模型中MMP1显著下调，通过qPCR和Western blotting证实。相应地，APS组HTR-8细胞的迁移和侵袭受损，但MMP1过表达恢复了滋养层细胞功能。APS患者血清MMP1水平低于对照组。在动物妊娠模型中，APS组表现出更高的妊娠丢失率，胎盘免疫组化证实MMP1表达降低。NC和APS组差异表达基因的KEGG富集分析显示MAPK通路存在显著差异，其中P-JNK的减少最为显著。C-Jun作为JNK的下游调节因子也下降，并调节MMP1表达。值得注意的是，Anisomycin处理增加了P-C-Jun，上调了MMP1，并增强了滋养层细胞的迁移和侵袭。结论：aPL通过抑制滋养层细胞中的JNK/C-Jun信号通路下调MMP1表达，从而降低其迁移和侵袭能力。这代表了APS患者不良妊娠结局的潜在致病机制，突出了APS管理中干预的潜在治疗靶点。