表达Tie2的单核细胞/巨噬细胞促进慢性缺血性脑组织中的血管生成

背景：超过一半的慢性缺血性脑血管病（CICD）患者血管重建潜力较差。已有报道称表达Tie2的单核细胞/巨噬细胞（TEMs）可促进肿瘤组织中的血管生成；然而，TEMs是否促进慢性缺血性脑组织（CIBT）中的血管生成以及TEMs被募集到CIBT的调控机制仍不清楚。方法：我们首先分析了CICD患者颈内静脉（IJVs）血液中TEMs的比例，然后分离TEMs与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）共培养，并脑室内注射到裸鼠体内，以探讨TEMs在CIBT中的促血管生成作用。随后，通过分子生物学实验验证ANGPT2-Tie2轴的上游调控机制，并通过细胞转染实验确认所检测通路对内皮细胞表面Tie2受体的调控作用。此外，建立双侧颈总动脉结扎（2VO）加脑-肌血管连通术（EMS）大鼠模型，以确认TEMs在CIBT中的募集机制及其改善脑血流灌注（CBP）和认知功能的能力。结果：CICD患者颈内静脉血中TEMs的比例显著增加，尤其是在Matsushima A级血管重建患者中。与TEMs共培养的HUVECs活力显著增加，且接受TEMs处理的裸鼠CIBT中CBP和CD31表达显著增加。上述增加与共培养和脑室内注射所用TEMs浓度呈正相关。此外，分子生物学实验表明，miR-126-5p可直接结合TRPS1 mRNA的3'UTR，且TRPS1可直接结合Angpt2启动子。转染miR-126-5p mimics的HUVECs中TRPS1表达显著降低，pTie2/Tie2比值降低，ANGPT2表达增加，细胞活力增加。最后，在转染miR-126-5p agomir的大鼠CIBT中检测到TEMs浸润显著增加，TRPS1表达下调，ANGPT2、CD31、VEGFA和IGF1表达上调，同时伴有CBP和认知功能的显著改善。结论：TEMs通过旁分泌机制促进CIBT中的血管生成，而TEMs向CIBT的募集受miR-126-5p/TRPS1/ANGPT2通路调控。