KEAP1-NRF2/HO-1通路促进精神分裂症中的铁死亡和神经元损伤。

背景：本研究探讨KEAP1-NRF2/HO-1信号通路在诱导铁死亡及促进精神分裂症神经元损伤中的作用。方法：我们从RNA微阵列数据集GSE27383和FerrDB数据库中分别检索了精神分裂症相关数据和铁死亡相关基因。生物信息学数据将KEAP1鉴定为下调基因，并通过qRT-PCR和Western blot进行验证。我们评估了精神分裂症患者前额叶皮层和外周血单个核细胞（PBMCs）中的细胞内Fe2+含量、MDA水平、GSH和GPX4。从精神分裂症患者的人诱导多能干细胞（hiPSCs）中生成皮层中间神经元（cINs），并用于探索神经发育过程中KEAP1的改变。此外，通过pcDNA KEAP1转染在cINs中诱导KEAP1过表达。转染后测量细胞内Fe2+水平、氧化应激指标、脂质过氧化和炎症细胞因子。为了研究分子机制，应用了KI696——一种破坏KEAP1-NRF2相互作用的高亲和力探针，并评估了氧化应激、脂质过氧化（C11-BODIPY染色）、铁代谢和炎症通路的变化。结果：精神分裂症患者表现出铁死亡关键调节因子KEAP1的低表达，同时细胞内Fe2+水平升高和MDA浓度增加，表明脂质过氧化和氧化应激增强。还观察到GPX4活性和GSH水平降低，提示对铁死亡的易感性增加。为了进一步探索，研究了来自精神分裂症患者hiPSCs的cINs。这些细胞表现出KEAP1表达降低。在cINs中过表达KEAP1导致细胞内Fe2+浓度和氧化损伤减少，突显了KEAP1在铁死亡中的调节作用。此外，KI696治疗诱导了与氧化应激、铁代谢、抗氧化防御和炎症相关通路的显著改变。结论：我们的研究结果表明，KEAP1-NRF2/HO-1通路有助于精神分裂症中的铁死亡和神经元损伤。