纳米丝免疫疗法诱导强效抗肿瘤疫苗反应

背景 检查点抑制剂通过增强抗肿瘤免疫反应彻底改变了癌症治疗。然而，许多患者对这些疗法没有反应，通常是由于缺乏针对癌细胞的预先存在的免疫反应。开发促进癌细胞抗原识别和启动抗肿瘤免疫反应的免疫疗法可以提高反应率。方法 我们建立了多模式纳米丝免疫疗法作为一种抗原无关的原位癌症疫苗模式。通过M13噬菌体的基因工程，产生了展示治疗剂组合的纳米丝，以引导针对癌细胞的免疫识别和反应。TAT003是一种多模式纳米丝，结合了M13的天然佐剂特性与抗PD-L1单链抗体片段（scFv）和白细胞介素-2（IL-2）分子的展示。它被开发用于结合癌细胞表面并将其转化为免疫靶点。在验证TAT003的体外生物活性和评估其生物分布后，在鼠同基因肿瘤模型中通过瘤内给药评估其效力，作为单一药物以及与程序性死亡蛋白1（PD-1）阻断疗法联合使用。此外，使用细胞因子和免疫谱分析以及T细胞激活测定表征了TAT003的作用机制。结果 TAT003纳米丝展示了多个拷贝的具有生物活性的抗程序性死亡配体1（PD-L1）和IL-2分子。瘤内注射时，TAT003持久附着于肿瘤，从而限制了药物的全身暴露。TAT003深刻重塑了注射病灶的肿瘤微环境，在其中启动了强烈的髓样细胞浸润，并促进了T细胞对未注射的对侧病灶的侵袭。这在几种癌症模型中转化为注射和未注射肿瘤的显著消退，并增强了PD-1阻断疗法。TAT003治疗诱导了全身性癌细胞特异性效应T细胞的扩增，提供了持久的抗肿瘤疫苗反应。结论 多模式纳米丝免疫疗法是一种通过将大的免疫刺激分子物理附着到癌细胞上来在体内建立全身性抗肿瘤免疫反应的新方法。TAT003通过利用其表面展示的治疗剂之间的协同作用诱导了显著的肿瘤消退，同时提供了良好的耐受性。本文结果确立了多模式纳米丝作为开发原位癌症疫苗的创新且多功能的免疫治疗平台。