SPOP结合的双功能降解剂：一种癌症免疫治疗的新方法

当前PD-L1降解剂，无论是基于抗体的还是小分子介导的，都受到药代动力学（如组织穿透性差）或药效学（如降解效果不佳、免疫原性问题）方面的限制。这些缺点凸显了使用创新技术开发新型PD-L1降解平台的必要性。本研究旨在通过利用未被充分探索的E3连接酶SPOP，设计并合成作为PD-L1降解剂的双功能小分子，以克服现有降解剂的局限性，并评估其在癌症免疫治疗中的潜力。设计并合成了一系列基于SPOP的双功能小分子。分别使用HTRF和Western blot评估其PD-L1抑制和降解活性。进行了机制研究（His pull-down、生物层干涉法、Western blot）以验证与PD-L1和SPOP形成的三元复合物。在B16-F10肿瘤模型中评估了体内药代动力学特性和抗肿瘤疗效，并通过分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）探讨免疫微环境效应。化合物SPOP9表现出有效的PD-L1抑制（IC50 = 357.2 nM）和降解活性（DC50 = 1.0 μM）。机制研究证实其与PD-L1和SPOP组装成稳定的三元复合物。SPOP9显示出良好的体内生物利用度（F = 74.8％），在B16-F10小鼠中，10 mg/kg（腹腔注射）给药可使肿瘤重量减少44%，优于抗PD-L1抗体（TGI = 34.4%）。TIL分析表明SPOP9激活了肿瘤免疫微环境并下调了PD-L1。SPOP9作为首个结合SPOP的双功能PD-L1降解剂，展示了有前景的临床前疗效和药代动力学特性，解决了现有降解剂的关键局限性。作为一种潜在的癌症免疫治疗药物，值得进一步研究。