有效的细胞外载荷释放和免疫调节相互作用决定曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）的治疗效果

曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），在HER2表达水平不同（包括HER2低表达和HER2极低表达）的乳腺癌（BC）中显示出显著的临床疗效。然而，其疗效的确切机制以及免疫激活在这些情况下的贡献仍不清楚。在这里，我们证明T-DXd在HER2低表达和HER2阴性乳腺癌中的疗效不依赖于HER2结合和ADC内化。相反，其活性依赖于肿瘤微环境中的细胞外蛋白酶，如组织蛋白酶L（CTSL）。无论HER2状态如何，浸润性乳腺癌的肿瘤和基质成分均高表达CTSL，其能有效切割T-DXd的特异性连接子，促进载荷释放并诱导对HER2低/阴性肿瘤的细胞毒性。在HER2阳性乳腺癌中，T-DXd的抗体骨架结合Fcγ受体并驱动抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）。同时，其细胞毒性载荷（DXd）诱导免疫原性细胞死亡，通过TLR4和STING通路进一步激活髓系细胞，增强肿瘤抗原向CD8+ T细胞的呈递。值得注意的是，T-DXd的细胞毒性还上调肿瘤CD47表达，抑制免疫激活。将T-DXd与CD47检查点阻断联合使用，在HER2转基因乳腺癌小鼠模型中显著增强抗肿瘤免疫反应，同时诱导持久的CD8+ T细胞记忆，在治疗停止后预防肿瘤复发。