Gremlin-2是一种新型肿瘤抑制因子，通过负调控ID1抑制乳腺癌

背景：乳腺癌是女性最常见的癌症之一，与肥胖密切相关。Gremlin-2（GREM2）作为骨形态发生蛋白（BMP）的拮抗剂，被认为是脂肪来源的基质/干细胞中脂肪形成的抑制剂。然而，GREM2在乳腺癌细胞中的作用仍大多未知，其信号传导机制也尚未阐明。方法：使用公共数据库进行生物信息学分析。过表达mock或GREM2的乳腺癌细胞用于体外和体内研究。通过细胞活力、集落形成、迁移和动物实验研究GREM2在乳腺癌细胞中的作用。通过RNA测序（RNA-seq）分析筛选受GREM2过表达影响的靶基因。结果：在乳腺癌组织和细胞系中，GREM2 mRNA的表达水平显著降低。Kaplan-Meier分析显示，GREM2低表达和GREM2启动子高甲基化均与患者生存期差相关。去甲基化药物地西他滨可增加乳腺癌细胞中GREM2 mRNA的低表达。与对照细胞相比，过表达GREM2的乳腺癌细胞在体外和体内的增殖均减少。通过比较细胞系和组织样本的RNA-seq分析，鉴定了在乳腺癌中由GREM2一致上调或下调的基因本体论。特别地，DNA结合抑制剂-1（ID1）的表达被GREM2抑制。BMP2是增加ID1表达的上游调控因子之一，而GREM2降低的ID1表达可通过BMP2过表达恢复。此外，被GREM2抑制的乳腺癌细胞的迁移能力可通过BMP2或ID1恢复。结论：乳腺癌细胞中GREM2的低表达与GREM2启动子的高甲基化相关，这可能最终导致患者生存期差。GREM2参与调控包括ID1在内的多种基因的表达，并参与抑制乳腺癌细胞的增殖。这表明GREM2有潜力作为乳腺癌的新型肿瘤抑制因子。