亚临床剂量照射通过线粒体活性氧促进人乳腺癌迁移

背景：尽管放射治疗技术不断进步，但肿瘤边缘和弥漫性浸润灶中的癌细胞仍可能受到亚细胞毒性剂量的光子照射。即使只有少数癌细胞受到影响，考虑到线粒体DNA（mtDNA）是放射的主要靶点，且其损伤可能持续存在，表型后果可能很重要。反过来，与线粒体活性氧（mtROS）产生增加相关的线粒体功能障碍，可能促进癌细胞在自然逃避治疗的过程中迁移出照射野。在本研究中，以MCF7和MDA-MB-231人乳腺癌细胞为模型，我们旨在阐明支持亚临床剂量照射（<2 Gy）诱导的癌细胞迁移中线粒体贡献的分子机制。方法：使用mtDNA多重PCR、测氧法和ROS敏感性荧光报告基因检测线粒体功能障碍。照射后48小时，在存在或不存在针对特定ROS或下游效应物的抑制剂的情况下，用transwell检测迁移。在测试的抑制剂中，我们设计了一种线粒体靶向的人过氧化氢酶（mtCAT）来选择性灭活线粒体H2O2。结果：亚临床剂量（MCF7为0.5 Gy，MDA-MB-231为0.125 Gy）的光子照射依次影响mtDNA水平和/或完整性，增加mtROS产生，增加MAP2K1/MEK1基因表达，激活ROS敏感性转录因子NF-κB和AP1，并刺激乳腺癌细胞迁移。通过MitoQ药理学靶向mtROS或通过mtCAT表达遗传学靶向mtROS，减轻了亚临床剂量照射诱导的迁移。结论：亚临床剂量的光子照射促进人乳腺癌迁移，可通过选择性靶向mtROS来对抗。