揭示维生素D的强效作用：利用Nrf2/HO-1信号通路作为分子靶点减轻城市颗粒物诱导的哮喘炎症

背景：哮喘是最常见的过敏性疾病，以气道炎症反应为特征。机制上，城市颗粒物（PM）是与哮喘发病率和气道炎症增加相关的最广泛空气污染物。目前研究发现维生素D是一种必需维生素，具有抗炎、抗氧化等药用功效。维生素D不足或缺乏常导致哮喘的发病和稳定性。NGF通过促进平滑肌细胞增殖和诱导Th2免疫反应加重哮喘气道炎症。激活Nrf2/HO-1信号通路可对支气管哮喘的炎症反应发挥保护作用。然而，该通路在PM参与的哮喘气道平滑肌细胞中的具体机制仍不清楚。方法：小鼠用卵清蛋白（OVA）致敏和激发建立哮喘模型，然后分别暴露于PM、维生素D或两者联合，观察炎症反应。包括用不同浓度的乙酰胆碱刺激测量小鼠气道高反应性。收集支气管肺泡灌洗液（BALF）和血清进行TNF-α、IL-1β、IL-6和神经生长因子（NGF）分析。此外，肺组织进行组织病理学检查以观察肺泡结构和炎症细胞浸润。使用特异性ELISA试剂盒测定炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6和神经生长因子（NGF）的水平。通过Western blot检测Nrf2/HO-1信号通路。同时，通过慢病毒转染气道平滑肌细胞构建HO-1低表达细胞系统。在给予OVA、PM和Vit D处理后观察Nrf2、HO-1和NGF的变化。结果：体内结果显示，维生素D显著减轻PM暴露小鼠模型肺组织的病理变化。机制上，维生素D减少了肺组织中大量炎症细胞浸润以及BALF中炎症细胞数量。此外，维生素D降低了PM暴露引起的TNF-α、IL-1β、IL-6和NGF等增高的炎症因子，并激活了PM暴露哮喘小鼠中细胞核Nrf2和HO-1的活性。值得注意的是，敲低HO-1削弱了维生素D介导的对哮喘污染毒性的抑制。重要的是，在OVA刺激的小鼠气道平滑肌细胞的体外实验中，结果表明OVA和PM分别降低了Nrf2/HO-1并增加了NGF的表达，而维生素D逆转了这一过程。在HO-1敲低的Lenti-si-HO-1 ASMCs细胞系中，OVA和PM降低了Nrf2的表达，而HO-1和NGF的表达没有变化。结论：上述结果表明，维生素D通过调节气道平滑肌细胞中的Nrf2/HO-1信号通路下调炎症反应和NGF的表达，从而在哮喘中显示出强效的抗炎活性。