高效广谱中和性抗CD4三聚体纳米抗体通过诱导CD4构象改变抑制HIV-1感染

尽管抗逆转录病毒疗法（ART）在抑制HIV-1复制方面取得了进展，但现有抗病毒药物存在局限性，包括终身用药、频繁给药、副作用和病毒耐药性，因此需要新的HIV-1治疗方法。CD4是HIV-1入侵的关键，但由于中和作用和细胞毒性问题，其药物开发面临挑战。尽管如此，Ibalizumab作为唯一获批用于HIV-1治疗的CD4特异性抗体，重新点燃了探索替代抗HIV靶点的兴趣，强调了CD4在有效药物开发中的潜在价值。在这里，我们探索了抗CD4纳米抗体，特别是来自CD4免疫羊驼的Nb457。Nb457对HIV-1显示出高效力和广谱活性，优于Ibalizumab的效力。引人注目的是，工程化的三聚体Nb457纳米抗体对活HIV-1实现了完全抑制，优于Ibalizumab和亲本Nb457。结构分析揭示了Nb457诱导的CD4构象变化阻碍病毒进入。值得注意的是，Nb457在人源化雌性小鼠模型中显示出治疗效果。我们的发现强调了抗CD4纳米抗体作为有前景的HIV-1治疗药物，对推进针对这一全球健康挑战的临床治疗具有潜在意义。