一氧化氮通过调控细胞血红素分配来调节吲哚胺双加氧酶和色氨酸双加氧酶的活性

吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）催化L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，因此在代谢、炎症和肿瘤免疫监视中发挥主要作用。由于它们的活性取决于其血红素含量，而血红素含量在生物环境中会动态变化，我们研究了哺乳动物细胞中一氧化氮（NO）如何影响它们的血红素水平。我们利用天然表达或通过转染表达TDO或IDO1的细胞，并测定其活性、血红素含量和表达水平随NO暴露的变化。我们发现NO具有双峰效应：低浓度NO的狭窄范围促进细胞将血红素分配给无血红素的TDO和IDO1群体，从而将其血红素含量和活性提高4至6倍，而超过此范围，NO暴露转为对其血红素含量和活性产生负面影响。NO不改变双加氧酶的蛋白表达水平，其双峰效应在NO由化学供体释放或由免疫刺激的巨噬细胞天然产生时均被观察到。NO驱动的血红素分配给IDO1和TDO需要GAPDH-血红素复合物的参与，且IDO1需要伴侣蛋白Hsp90的活性。因此，细胞可以通过NO对血红素分配的双峰控制来上调或下调其IDO1和TDO活性。该机制具有重要的生物医学意义，有助于解释动物中IDO1和TDO活性如何响应免疫刺激而上调或下调。