艾可格鲁肽的发现——一种新型长效cAMP偏向性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物

目的：胰高血糖素样肽（GLP）-1是一种肠促胰岛素激素，在食物摄入后起作用，刺激胰岛素产生，增强饱腹感，并促进体重减轻。本文描述了艾可格鲁肽（XW003）的发现和表征，这是一种新型GLP-1类似物。方法：我们设计了一系列GLP-1肽类似物，具有丙氨酸到缬氨酸的替换（Ala8Val）和在不同位置连接的γGlu-2xAEEA连接的C18二酸脂肪酸。体外GLP-1受体信号传导试验、db/db小鼠和饮食诱导肥胖（DIO）大鼠模型中，对艾可格鲁肽进行了选择和表征。进行了一项1期双盲随机安慰剂对照单次（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究，以评估健康受试者皮下注射艾可格鲁肽的安全性、耐受性和药代动力学。SAD剂量范围为0.03至1.0 mg；MAD剂量范围为0.2至0.6 mg，每周一次，持续6周（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04389775）。结果：在体外，艾可格鲁肽有效诱导cAMP（EC50 = 0.018 nM），但不诱导GLP-1受体内化（EC50 > 10 μM），表明具有良好的信号传导偏向性。在啮齿动物模型中，与司美格鲁肽相比，艾可格鲁肽显著降低血糖，促进胰岛素诱导，并导致更明显的体重减轻。在一项1期试验中，艾可格鲁肽每周一次注射最长6周总体安全且耐受性良好。不良事件包括食欲下降、恶心和头痛。稳态半衰期范围为124至138小时，支持每周给药一次。结论：艾可格鲁肽显示出良好的效力、药代动力学和耐受性特征，以及简化的生产工艺。这些结果支持艾可格鲁肽继续开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症。