一种全人源结缔组织生长因子阻断单克隆抗体通过抑制血管生成改善实验性类风湿关节炎

背景：结缔组织生长因子（CTGF）通过促进血管生成在类风湿关节炎（RA）的发病机制中发挥关键作用，是RA治疗的一个有前景的靶点。在此，我们通过噬菌体展示技术生成了一种全人源CTGF阻断单克隆抗体（mAb）。结果：通过筛选全人源噬菌体展示文库，分离得到一种对人CTGF具有高亲和力的单链抗体片段（scFv）。我们进行了亲和力成熟以提高其对CTGF的亲和力，并将其重构为全长IgG1格式以进一步优化。表面等离子体共振（SPR）数据显示，全长抗体IgG mut-B2与CTGF结合的平衡解离常数（KD）低至0.782 nM。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠中，IgG mut-B2以剂量依赖性方式减轻关节炎并降低促炎细胞因子水平。此外，我们证实CTGF的TSP-1结构域对相互作用至关重要。另外，Transwell实验、管形成实验和绒毛尿囊膜（CAM）实验结果表明，IgG mut-B2能有效抑制血管生成。结论：拮抗CTGF的全人源单克隆抗体能有效减轻CIA小鼠关节炎，其机制与CTGF的TSP-1结构域密切相关。