肠道病毒D68感染上调SOCS3表达抑制JAK-STAT3信号通路并拮抗宿主先天干扰素反应

肠道病毒D68（EV-D68）可引起呼吸系统疾病和急性弛缓性麻痹，对公共卫生构成严重威胁。干扰素是由宿主细胞分泌的细胞因子，具有广谱抗病毒作用，可诱导数百种干扰素刺激基因（ISG）的表达。EV-D68在感染早期激活ISG表达，但在后期，病毒抑制ISG表达，这是EV-D68为拮抗干扰素而进化出的策略。在此，我们探索了一种宿主蛋白——细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3），在EV-D68感染期间其表达上调，并拮抗I型干扰素的抗病毒作用。我们随后证明，EV-D68的结构蛋白上调了RFX7（SOCS3的转录调节因子）的表达，导致SOCS3表达上调。进一步的探索揭示，SOCS3通过抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化来发挥作用。SOCS3的表达抑制了ISG的表达，从而抑制了I型干扰素的抗病毒作用，并促进了EV-D68的转录、蛋白质产生和病毒滴度。值得注意的是，通过删除激酶抑制区（KIR）结构域而产生的截短型SOCS3未能促进EV-D68的复制和翻译。基于上述研究，我们设计了一种名为SOCS3抑制剂的小肽，它可以特异性结合并抑制SOCS3的KIR结构域，显著降低EV-D68的RNA和蛋白质水平。总之，我们的结果揭示了一种新的机制，通过该机制EV-D68抑制ISG转录并拮抗宿主I型干扰素的抗病毒反应。