RIZ2在结直肠癌EGF/EGFR信号通路十字路口的作用

背景：结直肠癌（CRC）是全球第三大致死性癌症和第四大确诊癌症。尽管在早期诊断和先进治疗选择方面取得了进展，但CRC预后差，5年生存率约为45%。PRDM2/RIZ是PR/SET结构域家族（PRDM）的成员，表达两种主要分子变异体，PR-plus亚型（RIZ1）和PR-minus（RIZ2）。在许多癌症类型中观察到它们表达水平的不平衡，有利于RIZ2。全长RIZ1已在多种癌症中得到广泛研究，它在其中作为肿瘤抑制因子，而很少有研究探索RIZ2的致癌特性。PRDM2在CRC中经常是移码突变和异常DNA甲基化的靶标。然而，关于其在CRC中的作用知之甚少。方法：我们结合了癌症基因组图谱（TCGA）CRC数据集的计算机模拟研究、细胞和分子测定、转录组测序和功能注释分析，以评估RIZ2在人CRC中的作用。结果：我们对TCGA数据集的计算机模拟分析证实，PRDM2基因在CRC中经常发生突变和转录失调，并揭示RIZ2增加与RIZ1显著下调高度相关。然后，我们通过qRT-PCR分析了几种CRC细胞系的主要PRDM2转录本，并选择了RIZ2水平最低的DLD1细胞系。因此，我们在这些细胞中过表达RIZ2，以模拟TCGA数据集分析结果，从而评估PRDM2/RIZ2在CRC中的作用。RNA-seq数据显示，RIZ2过表达通过EGF通路失调诱导CRC细胞转录组的深刻变化，表明RIZ2参与DLD1细胞行为的EGF自分泌调节。值得注意的是，强制RIZ2表达增加了细胞活力、生长、集落形成、迁移和类器官形成。这些效应可能由RIZ2过表达的DLD1细胞释放高水平的EGF介导。结论：我们的发现为RIZ2在CRC中假定的肿瘤促进作用提供了新的见解，尽管需要进一步的努力来确定潜在的分子机制。