金属蛋白酶组织抑制剂是基质金属蛋白酶9的蛋白水解靶标

细胞外蛋白水解和周转是组织稳态的核心过程。主要的基质降解酶是基质金属蛋白酶（MMP）家族的成员。MMP广泛降解核心基质成分，同时还处理细胞外、质膜和细胞内区室中的一系列其他因子。MMP的蛋白水解活性由金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）调节，TIMP是一个由四种多功能基质体蛋白组成的家族，具有广泛表征的MMP抑制功能。因此，MMP活性和TIMP水平之间的良好调节平衡已被描述为健康组织稳态的关键，而这种平衡在病理过程中可能长期受到干扰。MMP和TIMP之间的关系是复杂的，由于各种MMP（特别是明胶酶）和TIMP家族成员之间的次级相互作用，缺乏典型酶-抑制剂关系的约束。我们通过描述MMP9在摩尔过量时如何切割TIMP家族成员，说明了该系统的新复杂性。TIMP的蛋白水解加工可以产生功能改变的肽，可能具有新的属性。我们在此证明，所有TIMP的C末端尾部均被摩尔过量的MMP9切割。这种加工移除了TIMP3的N-糖基化位点，并阻止了TIMP2与潜在proMMP2的相互作用，这是细胞表面MMP14介导的proMMP2活化的先决条件。TIMP2/4被进一步切割，产生约14kDa的N末端蛋白，通过残余二硫键与较小的C末端结构域连接。这些切割的TIMP2/4复合物显示MMP抑制活性受到干扰，表明MMP9可能对组织中的TIMP：MMP平衡具有特别显着的影响。