COVID-19肺病与特发性肺纤维化共享驱动性AT2细胞病变特征

在COVID-19疫情后期，部分患者发展为纤维化肺病，即COVID-19后肺病（PCLD），目前对其发病机制、疾病模型或治疗选择缺乏认识。采用AI引导的方法，我们分析了1000多个人类肺转录组数据集，涵盖各种肺部疾病，使用两个病毒大流行特征（ViP和sViP）和一个COVID肺来源的特征。在识别出COVID-19与特发性肺纤维化（IPF）之间的相似性后，我们随后从分子、细胞病变和免疫学角度，使用一组IPF特异性基因特征，以及已知驱动IPF的肺泡II型（AT2）细胞病变和预后单核细胞驱动过程的特征，剖析了这种相似性的基础。利用转录组发现构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，以识别AT2功能障碍的主要触发因素。在仓鼠和人类成人肺类器官（ALO）COVID-19临床前模型中，使用免疫组化和qPCR验证了关键发现。COVID-19在基本水平上类似IPF；它再现了基因表达模式（ViP和IPF特征）、细胞因子风暴（IL15为中心）以及AT2细胞病变变化，如损伤、DNA损伤、停滞在瞬时损伤诱导祖细胞状态和衰老相关分泌表型（SASP）。这些免疫细胞病变特征在临床前COVID模型（ALO和仓鼠）中诱导，并在仓鼠中通过有效的抗SARS-CoV-2疗法逆转。PPI网络分析指出内质网应激是两种疾病的共享早期触发因素，IHC研究在COVID-19死者肺部和SARS-CoV-2攻击的仓鼠肺中验证了这一点。在AT2细胞中特异性诱导内质网应激的转基因小鼠肺部，忠实地再现了SARS-CoV-2诱导的宿主免疫反应和肺泡细胞病变变化。与IPF一样，COVID-19可能由损伤诱导的内质网应激驱动，最终导致AT2细胞中的祖细胞状态停滞和SASP。单核细胞中的ViP特征可能是预后的关键决定因素。这里发现的见解、特征和疾病模型可能推动IPF和其他纤维化间质性肺病患者治疗的发展。这项工作得到国立卫生研究院R01-GM138385和AI155696以及烟草相关疾病研究计划（R01RG3780）的资助。