编码抗TIGIT单链抗体片段的重组溶瘤痘苗病毒诱导有效的抗肿瘤免疫并与PD-1或LAG-3阻断协同作用

背景：溶瘤病毒除了直接裂解肿瘤外，还通过招募和激活肿瘤微环境中的免疫细胞来诱导抗肿瘤免疫。然而，溶瘤病毒诱导的免疫细胞激活总是伴随着这些细胞中免疫检查点的高水平表达，这可能降低溶瘤病毒的功效。本研究旨在通过免疫检查点阻断武装溶瘤痘苗病毒（VV）以增强其抗肿瘤疗效。方法：通过与亲本VV同源重组，产生了编码靶向T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）的单链抗体片段（scFv）的工程化VV-scFv-TIGIT。在几种皮下和腹水肿瘤模型中探索了VV-scFv-TIGIT的抗肿瘤功效。还研究了VV-scFv-TIGIT与程序性细胞死亡1（PD-1）或淋巴细胞活化基因3（LAG-3）阻断联合的抗肿瘤功效。结果：VV-scFv-TIGIT在肿瘤细胞中有效复制并裂解它们，并促使感染的肿瘤细胞分泌功能性scFv-TIGIT。与对照VV相比，在几种小鼠皮下肿瘤模型中瘤内注射VV-scFv-TIGIT显示出优越的抗肿瘤功效，伴随更多T细胞浸润和更高程度的CD8+T细胞活化。在小鼠恶性腹水模型中腹腔注射VV-scFv-TIGIT也显著改善了T细胞浸润和CD8+T细胞活化，导致超过90%的荷瘤小鼠被治愈。此外，VV-scFv-TIGIT诱导的抗肿瘤免疫反应依赖于CD8+T细胞，这些细胞介导了长期的免疫记忆和对同一肿瘤的系统性抗肿瘤免疫。最后，额外联合PD-1或LAG-3阻断进一步增强了VV-scFv-TIGIT的抗肿瘤功效，提高了荷瘤小鼠的完全缓解率。结论：使用工程化的VV-scFv-TIGIT进行溶瘤病毒治疗是一种有效的癌症免疫治疗策略。给予VV-scFv-TIGIT导致抑制性肿瘤微环境从“冷”到“热”状态的深刻重塑。VV-scFv-TIGIT还与PD-1或LAG-3阻断协同作用，实现对VV或免疫检查点阻断单药治疗反应不佳的肿瘤的完全缓解。