PLK1（polo样激酶1）依赖性自噬通过降解COX6A1（细胞色素c氧化酶亚基6A1）促进吉非替尼诱导的肝毒性

肝功能异常是吉非替尼（一种EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（TKI））治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）时突出的剂量限制性毒性。我们旨在阐明吉非替尼诱导肝毒性的机制，并提供潜在有效的干预策略。我们发现吉非替尼能依次激活肝细胞中的巨自噬/自噬和凋亡。抑制自噬可减轻吉非替尼诱导的凋亡，而抑制凋亡未能减少吉非替尼诱导的自噬。此外，肝脏特异性Atg7+/-杂合小鼠的肝损伤较载体对照组轻，表明自噬参与吉非替尼促进的肝毒性。机制上，吉非替尼通过自噬-溶酶体途径选择性降解重要的抗凋亡因子COX6A1（细胞色素c氧化酶亚基6A1）。吉非替尼诱导的COX6A1减少损害线粒体呼吸链复合物IV（RCC IV）功能，进而激活凋亡，从而引起肝损伤。值得注意的是，这种自噬促进的凋亡依赖于PLK1（polo样激酶1）。AAV8介导的Plk1敲低和PLK1抑制剂BI-2536均可通过消除COX6A1蛋白的自噬降解来减轻体内吉非替尼诱导的肝毒性。此外，抑制PLK1不会损害吉非替尼的抗癌活性。总之，我们的发现揭示了吉非替尼肝毒性途径，其中自噬通过COX6A1降解促进凋亡，并强调药理学抑制PLK1作为改善基于吉非替尼的癌症治疗安全性的有吸引力的治疗方法。