通过大规模基于曲妥珠单抗的筛选鉴定的一种新型HER2靶向抗体5G9展现出有效的协同抗肿瘤活性

背景：帕妥珠单抗目前与曲妥珠单抗联合作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗。然而，帕妥珠单抗最初是独立于曲妥珠单抗开发的，后来偶然发现与曲妥珠单抗联合使用时具有协同疗效，是否存在于曲妥珠单抗更有效的协同疗效伙伴仍有待观察。方法：使用基于曲妥珠单抗的功能测定法筛选具有曲妥珠单抗协同抗肿瘤活性的抗HER2抗体。先导候选物5G9与曲妥珠单抗联合，在细胞增殖、细胞凋亡、抗原-抗体内吞和HER2介导的细胞信号通路阻断方面进一步表征其生物活性。最后，使用动物模型评估5G9与曲妥珠单抗联合的体内协同抗肿瘤疗效。发现：与帕妥珠单抗相比，5G9与曲妥珠单抗联合时展现出更有效的协同细胞生长抑制活性（85% vs. 55%，P<0.001）。此外，5G9表现出比帕妥珠单抗更高的内化率（20% vs. 9%，P<0.05），并能够与曲妥珠单抗进一步协同促进抗原-抗体内吞。5G9和曲妥珠单抗联合的内化率高于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合（35% vs. 14%，P<0.001）。体内动物研究表明，5G9与曲妥珠单抗联合显示出比帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合更有效的协同抗肿瘤疗效。解释：5G9与曲妥珠单抗可能为HER2阳性癌症的更有效治疗提供潜在机会。