筛选与入组
确认哮喘诊断，并评估患者是否符合重度哮喘标准
患者年龄≥12岁，有哮喘临床诊断，稳定使用至少中等剂量ICS和第二种控制药物。通过支气管扩张剂反应性（吸入最多8喷沙丁胺醇后FEV1改善≥12%且≥200mL）或气道高反应性（PD20≤400mcg或PC20≤16mg/mL）确认诊断。完成病史调查和多种问卷评估。
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PrecISE：5种干预措施在重度哮喘中的生物标志物分层适应性试验：最终方案与基线队列
PrecISE-a biomarker-stratified adaptive trial of 5 interventions in severe asthma: Final protocol and the baseline cohort
实验完整度
高文献包含完整的临床试验设计（多周期交叉、适应性富集）、明确的生物标志物分层和统计分析方法，并报告了基线队列的结果。
主要模型
重度哮喘患者队列（N=358） 成人重度哮喘患者（N=329） 青少年重度哮喘患者（N=29）
重点核对
纳入标准：年龄≥12岁，哮喘诊断经支气管扩张剂反应性或乙酰甲胆碱激发试验确认 生物标志物：血液嗜酸性粒细胞计数、FeNO、血浆IL-6、ADH5风险基因型 治疗周期：16周治疗期和8周洗脱期（氯氮卓单抗为16周） 主要终点：FEV1%预计值和ACQ-6评分 统计分析：采用SAS 9.1进行，p<0.05被认为显著
摘要
背景：美国国立卫生研究院启动了重度哮喘精准干预（PrecISE）项目，目标是实施适应性设计策略，以在生物标志物确定的患者亚组中测试多种新疗法。目的：PrecISE研究旨在招募一组重度哮喘患者，用于进行生物标志物分层的适应性试验，测试5种不同的干预措施。方法：纳入年龄12岁及以上、临床诊断为哮喘且接受稳定药物治疗方案（至少包括中等剂量吸入性糖皮质激素和第二种控制药物）的患者，并通过肺活量测定法评估支气管扩张剂反应性或对乙酰甲胆碱的气道高反应性来确认诊断。描述了研究过程中对生物标志物采样和富集、研究的干预措施、统计分析计划和样本量进行的方法调整。对队列的基线特征进行了分析。结果：358名参与者被随机分组。用于干预随机分配的四种预测性生物标志物为：血液嗜酸性粒细胞计数（中位数180，IQR 100–290 细胞/μL）、FeNO测量值（中位数18，IQR 11–27 ppb）、血浆IL-6水平（中位数2.5，IQR 1.6–3.6 pg/mL）和ADH5风险基因型（存在于253名（71%）参与者中）。血液嗜酸性粒细胞与FeNO测量值（Rs=0.13，p=0.02）和IL-6水平（Rs=0.17，p=0.002）弱相关；除此之外，这些生物标志物彼此独立。具体的干预结果将另行报告。结论：PrecISE适应性研究设计与多周期交叉设计是一种高效且新颖的方式，可同时研究哮喘等异质性疾病中的多种干预措施。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在重度哮喘患者中，如何通过生物标志物分层和适应性设计同时测试多种干预措施的有效性？
- 核心机制
- PrecISE采用适应性平台试验设计，通过生物标志物分层和多重交叉，能够高效评估多种干预措施，并促进精准医学方法的加速发展。
- 主要证据
- 本研究成功招募并随机化了358名重度哮喘患者，收集了984个治疗周期，验证了适应性设计在异质性疾病中同时测试多种干预措施的高效性。
- 研究意义
- PrecISE试验设计代表了一种范式，能够加速新疗法的评估，同时能够研究可能对治疗更有反应的生物标志物亚组。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
导入期
优化基础治疗并评估患者依从性
患者进入导入期，使用高剂量ICS-LABA联合吸入剂，通过Propeller Health传感器和定制应用每日两次追踪症状、急救沙丁胺醇使用、峰值流量和ICS-LABA使用情况。至少4周后，最后两周依从性≥70%，并满足至少一项风险标准（ACQ≥1.5，低FEV1且支气管扩张剂反应性，或既往12个月有≥1次全身性皮质类固醇激素激增的发作史）。采集预测性生物标志物。
随机化与治疗
基于生物标志物分组进行随机化，评估干预效果
患者按生物标志物状态被分层，分配到对应干预措施或安慰剂组。采用多周期交叉设计，每个治疗周期16周，洗脱期8周（氯氮卓单抗为16周）。前两个周期为双盲安慰剂对照交叉，后续周期可再随机化分配至其他干预。干预措施包括氯氮卓单抗、伊马替尼、Broncho-Vaxom、中链甘油三酯和卡沃索司他。
随访与数据收集
收集疗效和安全性数据
通过电子日记和定期访视收集数据，主要终点为FEV1%预测值和ACQ-6，次要终点为CompEx事件数量。进行中期无效性分析，并根据生物标志物流行率的变化调整试验设计。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 治疗药物 | 伊马替尼 | Sun Pharma | -- |
| Broncho-Vaxom（细菌裂解物） | OM Pharma | -- | |
| 中链甘油三酯 | Vitaflo | -- | |
| 卡沃索司他 | Laurel Venture | -- | |
| 设备 | Propeller Health传感器 | Propeller Health | -- |
| 问卷管理 | Qualtrics | -- | -- |
| 统计软件 | SAS | SAS Institute | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 纳入标准 | 年龄≥12岁，哮喘诊断确认，稳定用药（≥中等剂量ICS+第二种控制药），支气管扩张剂反应性或甲胆碱激发试验阳性 阅读提示：Methods部分，Table 1 |
| 导入期管理 | 高剂量ICS-LABA联合治疗，依从性≥70%，至少4周，风险标准（ACQ≥1.5，低FEV1且有反应性，或既往12个月有≥1次全身糖皮质激素激增的发作史） 阅读提示：Methods部分 |
| 生物标志物评估 | 血液嗜酸性粒细胞计数、FeNO、血浆IL-6水平、ADH5基因型，样本采集时间（随机化前平均4周） 阅读提示：Methods部分，Table 2 |
| 随机化与治疗分配 | 生物标志物分层，加权随机化，干预和匹配安慰剂，多周期交叉设计，周期长度和洗脱期 阅读提示：Methods部分，Figure 2 |
| 终点评估 | 主要终点：FEV1%预计值和ACQ-6；次要终点：CompEx事件；统计分析计划（p<0.05，探索性） 阅读提示：Methods Statistical Analysis和Figure 4B |