开发一种免疫活性皮肤鳞状细胞癌模型，并确定VISTA和CTLA-4为可靶向的免疫检查点

背景：皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的免疫治疗方法仍仅限于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断。尽管基因组学研究已表征了cSCC中的关键驱动突变，但缺乏能够忠实再现人类疾病的遗传景观和免疫微环境的临床前模型，而这些模型可能推动新型有效疗法的开发。方法：为了满足这一需求，我们生成了在复层上皮中携带诱导型p53wmR172H表达和Cdkn2a缺失的基因工程小鼠模型。这些小鼠自发发展出高分化型和梭形细胞型cSCC，其组织病理学和免疫学特征与患者中观察到的相似。我们建立了同基因细胞系，并通过全外显子组测序和RNA测序表征了其基因组和转录组特征。我们使用这些同基因肿瘤模型来测试STING激动剂、PD-1、VISTA和CTLA-4阻断在不同方案和组合下的效果。最后，在同基因模型中检测到的免疫检查点分子在人类cSCC组织阵列中得到了验证。结果：全外显子组测序证实了与人类cSCC重叠的突变，包括Notch、干扰素信号和细胞因子通路中的突变。转录组分析揭示了免疫调节基因（包括Cd274、Lgals9和Il33）的上调，提示存在抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）。该模型的临床前治疗评估表明，PD-1阻断和STING激动剂治疗引发了部分反应。STING激动剂与靶向PD-1/CTLA-4或PD-1/VISTA的检查点抑制联合使用，显著增强了抗PD-1单药治疗耐药肿瘤中的抗肿瘤免疫。结论：这些结果建立了一个稳健的、遗传定义的、免疫活性平台，用于模拟cSCC并评估治疗该疾病患者的新型免疫治疗策略。我们的发现还将VISTA和CTLA-4确定为cSCC中有前景的免疫检查点靶点，并支持对这种免疫检查点阻断组合进行临床评估，以克服免疫检查点抑制剂耐药并改善临床结局。关键词：免疫检查点抑制剂，皮肤癌，免疫疗法，免疫抑制。