FCGR3A基因多态性控制多发性硬化患者接受奥瑞珠单抗治疗后的B细胞再增殖动力学

背景与目的：Fcγ受体3A（FCGR3A）V158F多态性已被证明可改变多种自身免疫性疾病中抗CD20治疗的反应。奥瑞珠单抗（OCR）是一种抗CD20药物，可抑制多发性硬化（MS）的炎症活动，但FCGR3A V158F多态性是否影响其在MS中的疗效仍不清楚。在此，我们检测了该遗传变异是否影响接受OCR治疗的MS参与者的B细胞再增殖和疾病活动，并评估了基因型依赖性的OCR与表达FcγRIIIa的自然杀伤（NK）细胞结合差异。方法：在这项观察性队列研究中，我们连续招募了2022年5月至2025年8月期间接受OCR治疗的MS患者。通过焦磷酸测序进行FCGR3A V158F基因分型。主要结局为输注前CD19+ B细胞再增殖，定义为CD19+ B细胞≥1%。次要结局包括临床和MRI炎症活动以及复合疾病活动/残疾恶化指标。在平行机制性离体子研究中，通过流式细胞术评估了基因型选择的供体中OCR或利妥昔单抗（RTX）与NK细胞的结合。使用混合效应逻辑回归分析基于周期的重复测量。结果：在101名参与者中，分析了500个输注间隔。随着周期数增加，B细胞再增殖的几率降低（每周期比值比[OR] 0.77；95% CI 0.65–0.91；p = 0.002），而随着输注间隔延长而增加（每+30天OR，2.02；95% CI 1.27–3.21；p = 0.0029）。FCGR3A F携带者状态显著改变了间隔长度的影响（交互作用OR，2.47；95% CI 1.04–5.89；p = 0.042）。具体来说，在携带FCGR3A-F等位基因的MS参与者中，随着间隔延长，B细胞再增殖几率增加（OR，3.67；95% CI 1.84–7.34；p = 0.00023），但在FCGR3A-VV个体中则无此现象（OR，1.49；95% CI 0.87–2.54；p = 0.146）。FCGR3A基因型与临床或MRI活动结局无关。在离体实验中，与VV供体相比，FCGR3A-FF供体的NK细胞对OCR（p = 4.34 × 10−4）和RTX（p = 0.00172）的结合显著降低。讨论：较长的OCR输注间隔与B细胞再增殖几率增加相关。FCGR3A V158F多态性改变了这种间隔依赖性的再增殖，可能是通过影响OCR与NK细胞的结合。需要前瞻性研究来确定FCGR3A V158F多态性和B细胞再增殖动力学是否可为基于间隔的OCR剂量优化提供信息。