关闭甲基乙二醛应激：一种抑制三阴性乳腺癌中MDSC扩增和转移的替代方法

背景：通过增强糖酵解进行的代谢重编程是癌症的一个标志，支持肿瘤进展并促进促肿瘤免疫反应。甲基乙二醛（MG）是糖酵解的一种反应性副产物，最近被认为是参与癌症进展和治疗耐药的一种肿瘤代谢物。我们之前的工作表明，MG产生与乙二醛酶系统解毒之间的失衡（称为MG应激）有助于三阴性乳腺癌（TNBC）的进展和转移扩散。然而，MG应激对肿瘤免疫微环境的影响仍知之甚少。方法：使用两个临床前乳腺癌模型，我们研究了MG应激与免疫调节之间的关系，重点关注粒细胞性髓源性抑制细胞（g-MDSCs），它们是免疫逃逸的主要介质。进行了计算机模拟分析，以评估TNBC患者中MG应激相关基因特征与MDSC浸润转录标志物之间的相关性，以及黑色素瘤队列中与抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫治疗反应的相关性。体内实验将MG清除剂肌肽与PD-1阻断相结合，在免疫治疗耐药的4T1乳腺癌模型中进行。结果：MG应激与乳腺癌模型中g-MDSCs的扩增相关。重要的是，MG应激赋予非转移性67NR乳腺肿瘤转移潜力，可能通过激活核因子κB（NF-κB）通路、增加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子表达和系统性g-MDSC扩增。计算机模拟分析显示，TNBC患者中MG应激相关基因特征与MDSC浸润的转录标志物呈正相关。此外，该特征在黑色素瘤患者中区分了抗PD-1应答者（低MG应激）和无应答者（高MG应激）。在治疗上，联合靶向MG应激（肌肽）和PD-1信号显著减少了4T1模型中肿瘤、脾脏和肺部的g-MDSC积累，并降低了肺转移负担。结论：这些发现确定MG应激是免疫抑制性肿瘤微环境的驱动因素，可能损害免疫治疗疗效并促进TNBC的转移进展。双重靶向MG应激和PD-1信号代表了一种有前景的治疗策略，以克服免疫抑制并限制免疫治疗耐药乳腺癌的转移。