肿瘤细胞来源的细胞外囊泡促进胰腺癌的免疫抑制微环境

胰腺癌仍然是一种毁灭性疾病，治疗选择有限。越来越多的证据表明，癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞是胰腺癌（PDAC）肿瘤微环境中的主要细胞，它们阻碍抗肿瘤免疫。然而，细胞外囊泡（EVs）在这一过程中的作用知之甚少。在本研究中，使用人骨髓来源的单核细胞和PDAC肿瘤细胞，我们表明肿瘤细胞来源的EVs（TC-EVs）诱导单核细胞向M2样、免疫抑制性、CD200R+PD-L1+HLA-DRlo巨噬细胞分化，这些巨噬细胞表达ALOX15B，我们通过人PDAC元队列将其确定为独立的PDAC不良预后生物标志物。我们还证明，TC-EVs重编程了人原代PDAC CAFs，导致纤连蛋白网络重组，与细胞外基质（ECM）组成的变化相关，包括WNT通路元件如分泌型卷曲相关蛋白1（SFRP1）的富集等改变。我们还揭示了在SFRP1富集的ECM上培养的单核细胞分化为M2样、免疫抑制性巨噬细胞。最后，我们证明了直接和间接由TC-EV或SFRP1富集ECM驱动的分化巨噬细胞都阻碍了T细胞活化和随后的抗肿瘤活性。我们的发现强调了TC-EV介导的串扰的潜在新双重机制，涉及ALOX15B+巨噬细胞和SFRP1+ CAFs，它们同时有助于促进PDAC的免疫抑制生态系统。