多个4q25风险变异损害钙稳态并损害左心房功能

目的：染色体区域4q25中不同连锁块的单核苷酸多态性（SNPs）（rs1448818、rs2200733和rs10033464）与心房颤动（AF）风险增加相关，但它们在心肌细胞和心房功能上的影响仍不清楚。在此，我们检验了这些SNPs对钙稳态具有差异性影响，可能提供SNP特异性的靶点，并帮助解释其对心房功能影响的假说。方法和结果：对英国生物库391008名个体的分析显示，三个风险等位基因在10年内以剂量依赖方式增加偶发性AF，并且对于rs2200733风险变异，遗传和临床风险是相加的。对人心房组织中PITX2C mRNA表达的分析显示，rs2200733风险变异增加了PITX2C表达。此外，对来自66名无AF患者的分离人心房肌细胞的膜片钳分析显示，仅在rs1448818风险等位基因携带者中L型钙电流（ICaL）显著降低。相比之下，仅在rs2200733或rs10033464风险等位基因携带者中，瞬时内向电流（ITI）频率显著更高。这与rs10033464风险等位基因携带者中肌浆网钙负荷增加一致，而rs2200733风险等位基因的心肌细胞在Ser2808处有增加的ryanodine受体2磷酸化（n=119），并且在起搏时表现出明显的逐搏交替。最后，对英国生物库中39391名无AF个体心脏磁共振成像数据的线性回归分析显示，在rs1448818或rs2200733风险等位基因携带者中，最小和最大左心房容积的β值增加，主动射血分数降低，但在rs10033464风险等位基因个体中保持不变。结论：不同的4q25风险SNPs在细胞内钙稳态中产生差异性改变，这可能有助于理解它们对心房功能或节律的影响。此外，研究结果表明，旨在恢复ICaL密度的基因型定制策略可能对rs1448818有效，而减弱自发性钙释放可能适用于rs2200733或rs10033464变异。