AQP4依赖性类淋巴功能增强减弱PS19小鼠中的tau病理和神经退行性变

背景：类淋巴系统促进脑脊液-间质液交换，并有助于清除大脑中的致病蛋白。类淋巴功能障碍与阿尔茨海默病及相关tau蛋白病有关；然而，类淋巴转运受损是否因果性地驱动tau积累和神经退行性变，以及其增强是否具有治疗益处，仍不清楚。方法：使用JJVCPE（一种评估脑水交换的新型MRI方法）评估PS19 tau转基因小鼠的类淋巴水动力学。使用动态对比增强MRI检查了aquaporin-4（AQP4）药物激活剂TGN-073对野生型小鼠类淋巴脑脊液流入的影响。在慢性TGN-073治疗后，分析了PS19小鼠中的tau病理、神经退行性变和脑脊液tau水平。检查了AQP4缺陷的PS19小鼠以确定靶标特异性。结果：PS19小鼠在疾病早期表现出显著的类淋巴水交换损伤，并随年龄增长而恶化。用TGN-073药理学激活AQP4显著增强了类淋巴相关示踪剂流入，减少了tau积累、神经元损失和胶质增生，并伴随着脑脊液tau水平的升高。TGN-073还恢复了血管周围AQP4的富集，而没有显著改变总的AQP4丰度。重要的是，这些有益效果在AQP4缺陷的PS19小鼠中被消除，表明类淋巴增强以及tau病理和神经退行性变的抑制均是AQP4依赖性的。结论：我们的发现支持类淋巴功能受损对tau蛋白病中tau积累和神经元易感性的机制性贡献。药理学激活AQP4可增强类淋巴功能，恢复血管周围AQP4组织，并改善tau病理、神经退行性变和胶质增生。这些发现将AQP4介导的类淋巴调节确定为tau相关神经退行性疾病中一个与疾病相关且可治疗的靶点。