NSCLC脑转移表现出HLA-I抗原呈递机制减少和独立于IFNγ信号缺陷的免疫逃逸

背景 肺癌脑转移患者可从免疫检查点抑制剂（ICI）中获益。然而，颅内反应往往有限，且并不总是与颅外疾病中观察到的活性一致。恶性细胞上IFNγ信号传导和HLA I类抗原呈递机制（APM）的缺陷可驱动免疫逃逸和ICI耐药，并且传统上被视为相互依赖。这些改变在非小细胞肺癌（NSCLC）脑进展中的可能作用仍知之甚少。 方法 使用多重定量免疫荧光，我们在来自两个患者队列的癌细胞和相邻非恶性基质细胞中测量并空间定位了IFNγ信号传导标志物（pSTAT1和IRF1）和多个HLA I类APM组分（β2M、PSMB8、PSMB9、PSMB10、TAP1、TAP2、Tapasin、Calreticulin和ERp57），包括原发肿瘤、颅内和颅外NSCLC转移。我们还研究了队列中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）亚群，对亲本人NSCLC H2030细胞及其脑转移对应物H2030-BrM3进行了全转录组分析，并使用人类肿瘤的空间转录组学扩展了结果。 结果 我们发现在原发性和转移性病变中IFNγ信号传导标志物水平相当，而多个APM组分在转移灶中显著下调，其中一些仅限于脑。HLA I类APM组分的下调与效应TILs减少和更差的生存期相关。对人亲本H2030和脑转移H2030-BrM3肺腺癌细胞的分析显示，IFNγ刺激后信号传导反应相当，而转移细胞中HLA I类APM标志物减少。原发/转移细胞和人类肿瘤的转录组分析确定了与HLA I类APM下调相关的多个基因的差异表达。 结论 我们的结果揭示，APM下调是NSCLC脑转移的一个显著特征，独立于局部IFNγ信号传导缺陷，并与不利的临床特征相关。我们还确定了脑转移中APM通路的候选调节因子，具有潜在的转化意义。