HIPK4是与畸形精子症和男性不育相关的新基因

研究问题：同源结构域相互作用蛋白激酶（HIPK4）的致病变异是否与导致男性不育的精子头部异常相关？ 总结答案：HIPK4是一个与精子头部缺陷和人类男性不育相关的新候选基因。 已知信息：已有众多基因被描述其致病变异导致男性不育，表现为精子鞭毛多发形态异常（MMAF），但精子头部缺陷的遗传基础了解较少。 研究设计、规模、持续时间：本研究纳入了四名不育兄弟，他们表现出不同程度和/或性质的精子发生受损，以及他们的父母和有生育能力的兄弟。我们还查询了男性生殖基因组学（MERGE）队列，该队列包含超过3300名男性的外显子组/基因组测序数据。 参与者/材料、设置、方法：我们对所有五名兄弟及其父母进行了外显子组测序。为了表征精子表型，我们进行了标准精液分析、免疫荧光染色和透射电子显微镜（TEM）检查。此外，我们使用HEK293T细胞在细胞培养实验中评估了HIPK4变异的影响。 主要结果和偶然性的作用：通过分析外显子组数据，我们无法在所有四名受影响的兄弟中鉴定出共同的遗传原因。然而，其中一名受影响的兄弟在DNAH17基因中复合杂合有两个功能丧失变异（c.1076_1077dup p.(Lys360*)和c.7752+2T>A p.?），这与精子活力显著降低和MMAF相关。通过TEM对鞭毛横截面进行观察，显示外动力蛋白臂缺陷和轴丝破坏，进一步验证了这些变异的致病性。相比之下，他的三名不育兄弟在HIPK4基因中纯合有起始密码子丢失变异c.1A>G。该基因在精子形成过程中表达，据报道参与小鼠精子头部塑形。HIPK4变异cDNA的异源表达表明，翻译在位于下游35个氨基酸处的替代框内起始密码子处启动，导致N端截短的蛋白p.(Met1_Glu35del)。截短的HIPK4蛋白缺乏部分激酶结构域，并表现出降低的蛋白质稳定性。与已发表的小鼠模型一致，三名兄弟均表现出100%的精子头部形态异常，伴有各种缺陷。重要的是，一名受HIPK4变异影响的兄弟在成功的ICSI后生育了一个孩子，证明了针对HIPK4相关畸形精子症的成功治疗选择。在MERGE队列中没有其他男性受双等位HIPK4变异影响。综上所述，HIPK4是一个常染色体隐性候选基因，其致病变异与精子头部缺陷和男性不育相关。 大规模数据：DNAH17和HIPK4中报告的变异已在ClinVar中发布。 局限性，注意事项：需要独立复制来评估与双等位HIPK4变异相关的表型谱和生殖结局，并正式确立男性不育的基因-疾病关系。 发现的更广泛意义：这项研究提高了对男性不育显著遗传异质性的认识。所描述的家庭强调，看似相似的表型背后可能存在不同的遗传原因。家庭外显子组测序有助于有效地区分受影响的家庭成员各自的病因。 资助：N.N., J.R., H.O., S.L., C.F., 和 F.T. 得到了德国研究基金会（DFG）临床研究单位“雄性生殖细胞”（CRU326，项目编号329621271）的支持。R.T.-W., N.N., J.R., H.O., 和 F.T. 得到了联邦研究、技术和航天部（BMFTR）作为ReproTrack.MS项目（资助号01GR2303）的一部分的支持。S.A.K. 得到了DFG临床科学家计划CareerS Münster（项目编号493624047）的支持。A.S.G. 得到了明斯特医学院的创造性医学研究（IMF）资助（GA-122104）的支持。 披露：作者声明没有利益冲突。