丙泊酚对前包钦格复合体GABA能神经传递的剂量依赖性效应及其对呼吸节律的影响

背景：丙泊酚主要通过γ-氨基丁酸A型受体依赖性中枢抑制发挥作用，而前包钦格复合体（pre-BötC）中的局部抑制性微环路对呼吸节律具有双向控制作用。尽管丙泊酚被广泛认为是单纯的呼吸抑制剂，但丙泊酚是否模拟内源性抑制信号以复杂、剂量相关的方式扰乱pre-BötC回路功能仍不清楚。本研究旨在检验丙泊酚通过剂量依赖性重塑局部抑制性微环路来调节pre-BötC活性，而非仅产生单调的呼吸抑制。方法：使用小鼠模型，作者结合全身体积描记法、pre-BötC GABA能神经元的光遗传学操作、条件性VGAT敲除以及急性延髓脑片中的膜片钳电生理记录，研究丙泊酚如何调节呼吸节律和抑制性微环路活性。结果：丙泊酚诱导了剂量依赖性的双向呼吸效应，随着麻醉深度的增加，从轻度兴奋到显著抑制。这些变化与丙泊酚对pre-BötC中谷氨酸能神经元的剂量依赖性兴奋和抑制效应一致。pre-BötC GABA能神经元的持续光遗传激活（强度依赖）重现了丙泊酚对呼吸活动的剂量依赖性双向效应，而同时给予丙泊酚和激活pre-BötC GABA能神经元协同诱导呼吸暂停。选择性消融pre-BötC中的GABA能神经元可增加清醒动物的呼吸频率，促进单次丙泊酚推注后的呼吸恢复，但在持续丙泊酚输注期间增加了呼吸暂停的发生率。结论：这些结果表明丙泊酚通过调节前包钦格复合体中的GABA能神经元，对呼吸驱动力产生剂量依赖性的双向效应。在小鼠中，丙泊酚诱导了剂量依赖性的双向呼吸效应，随着麻醉深度的增加，从轻度兴奋到显著抑制。一系列生化、电生理和遗传学研究表明，丙泊酚对呼吸驱动力的双向效应是由前包钦格复合体内GABA能神经元的剂量依赖性调节介导的。