空间转录组学揭示了由内化自身抗体驱动的自身免疫机制

目标：自身抗体内化已被认为与自身免疫疾病发病机制有关，但其机制及其在疾病、细胞类型和组织中的普遍性仍然知之甚少。我们试图解决这些问题。方法：对来自自身免疫性疾病患者和健康对照的814份肌肉活检样本进行了批量RNA测序，包括一个包含41个额外样本的外部验证队列。将纯化的患者免疫球蛋白G电穿孔进入原代人细胞以评估体外功能效应。免疫荧光评估了免疫球蛋白在疾病和组织中的定位。空间转录组学评估了疾病特异性基因表达、细胞损伤和炎症反应。结果：以抗Mi2皮肌炎和抗PM/Scl硬化性肌炎作为模型疾病，我们验证了可重复的、自身抗体特异性的转录组特征，这些特征与自身抗原功能异常一致，并在队列间得到验证；并证实将纯化的患者IgG电穿孔进入健康原代细胞可重现这些疾病相关的转录程序。空间转录组学将这些特征与细胞损伤和不同的炎症反应联系起来，包括抗Mi2皮肌炎中I型干扰素和TGFβ信号的激活，以及抗PM/Scl硬化性肌炎中II型干扰素信号。这些程序不仅在肌纤维中主要观察到，还在巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞/纤维脂肪祖细胞中观察到。空间转录组学进一步揭示了免疫球蛋白RNA从抗体分泌细胞向表达疾病特异性转录程序的邻近靶细胞的转移。先前在肌炎肌肉中描述的抗体内化，也在抗Mi2和抗PM/Scl患者的皮肤以及抗U1RNP混合性结缔组织病、抗Ku重叠综合征和抗Scl70系统性硬化症的组织中观察到。结论：总之，这些发现确立了自身抗体内化作为自身免疫组织损伤的机制，表明其在自身抗体介导的疾病中具有更广泛的相关性。