β-葡聚糖通过APOE依赖性外周获得性免疫抑制肝细胞癌

背景：尽管免疫疗法已经革新了癌症治疗，但肝细胞癌（HCC）的临床反应仍然有限，凸显了对新型免疫调节策略的迫切需求。获得性免疫是一种新兴的范式，其中先天免疫细胞通过表观遗传和代谢重编程发展出类似记忆的表型，为重塑免疫抑制性肿瘤微环境提供了一条有希望的途径。本研究调查了β-葡聚糖诱导的获得性免疫是否能增强对HCC的抗肿瘤免疫。 方法：我们建立了原位HCC小鼠模型，以研究全β-葡聚糖颗粒（WGP）诱导的获得性免疫在HCC微环境中的作用，特别是在调节肝脏载脂蛋白E（APOE）阳性单核细胞/巨噬细胞方面。通过分析WGP处理和对照组小鼠肝脏的单细胞RNA测序和批量RNA测序数据，鉴定了受过训练的单核细胞/巨噬细胞的转录变化。使用Apoe -/-小鼠和原位单核细胞/巨噬细胞工程进行了机制研究。进行流式细胞术以评估免疫细胞表型和吞噬作用，同时使用基于发光的测定来评估细胞毒性活性。使用人类单核细胞训练测定评估了转化潜力。 结果：本研究证明，用获得性免疫诱导剂WGP进行预处理，增加了肝脏中受过训练的单核细胞/巨噬细胞的积累，并抑制了HCC小鼠模型中的肿瘤进展。从机制上讲，WGP训练的APOE+单核细胞/巨噬细胞表现出脂质积累和内质网应激减少，从而增强了其抗肿瘤功能。单核细胞/巨噬细胞中Apoe的基因缺失消除了WGP的抗肿瘤作用，表明APOE+单核细胞/巨噬细胞是WGP诱导的获得性免疫的重要介质。过继转移WGP训练的骨髓源性巨噬细胞抑制了受体小鼠中HCC的生长。此外，WGP在人类单核细胞中诱导了获得性免疫，导致对HCC细胞的杀伤作用增强。值得注意的是，与任一单药治疗相比，WGP与抗程序性死亡配体1抗体的联合治疗实现了更优的肿瘤控制。 结论：这些发现确定了受过训练的APOE+单核细胞/巨噬细胞在WGP介导的肝脏抗肿瘤免疫中的关键作用。利用WGP诱导的外周获得性免疫代表了一种新的HCC治疗策略。