聚焦超声热消融与CD40激动剂协同重塑乳腺癌肿瘤免疫，驱动消退与记忆形成

背景：聚焦超声热消融（T-FUS）是一种临床可及的非侵入性方法，能够诱导快速肿瘤减灭并动员早期免疫危险信号。然而，其在乳腺癌（BC）中与强效共刺激免疫疗法协同作用的潜力尚不明确。本研究探讨了次全T-FUS是否与CD40激动作用协同，在免疫学和分子学上不同的小鼠BC模型中引发持久的、T细胞依赖性的肿瘤控制。方法：对接受系统性激动性αCD40治疗的小鼠E0771、BRPKP110、EMT6和4T1肿瘤应用次全超声引导T-FUS。采用组织学、ATP生物发光成像和多光谱流式细胞术来定义急性肿瘤损伤和免疫重塑。通过肿瘤生长、存活率、T细胞耗竭和对侧肿瘤再攻击来评估治疗效果。结果：部分热消融触发了典型的免疫原性细胞死亡特征和肿瘤内髓系群体的急性重塑，同时扩增了循环CD4+和CD8+ T细胞。当αCD40作用于这一免疫原性环境时，显著抑制了肿瘤生长，在所有模型中均显著降低了肿瘤负荷，并在30%的E0771肿瘤中实现了完全根除，在BRPKP110和EMT6模型中也观察到了额外的完全缓解。联合治疗还延长了四个模型中三个的生存期。疗效依赖于CD4+和CD8+ T细胞，因为耗竭任一细胞群都会消除肿瘤控制。完全缓解者建立了强大的系统性免疫，以100%的保护率排斥对侧肿瘤再攻击，并表现出持续的效应记忆T细胞活化。结论：次全T-FUS与CD40激动作用协同，驱动持久、T细胞依赖性的BC消退和免疫记忆。这些发现确立了T-FUS作为CD40激动作用的免疫增强伙伴，并将此组合定位为一种临床可扩展的、类似原位疫苗接种的策略，具有拓宽免疫治疗对包括管腔型肿瘤在内的乳腺癌亚型益处的潜力。