咽峡炎链球菌相关犬尿酸通过ITGA2-mTOR-CTSV轴驱动胃癌PD-1阻断耐药性

背景：肿瘤微生物群对免疫疗法的反应具有关键影响；然而，特定微生物物种驱动胃癌（GC）免疫检查点阻断（ICB）耐药的机制仍不明确。 方法：在患者和多种临床前模型的ICB无应答GC组织中评估了咽峡炎链球菌的富集情况。采用原位、皮下和无菌单定植小鼠模型来评估S. anginosus对抗肿瘤免疫和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断疗效的影响。通过整合多组学分析鉴定微生物群来源的代谢物，并进行机制研究以探究它们对CD8+ T细胞功能的影响。测试了整合素α2（ITGA2）的治疗性靶向，以评估其恢复细胞毒性T细胞活性和对PD-1阻断增敏的作用。 结果：S. anginosus在ICB无应答的GC组织中显著富集。S. anginosus定植通过抑制CD8+ T细胞效应功能损害了抗肿瘤免疫并促进了PD-1阻断耐药。多组学分析鉴定出犬尿酸（KA）是一种在S. anginosus定植后选择性富集的微生物群来源代谢物。KA诱导ITGA2表达并抑制mTOR依赖性信号级联，维持组织蛋白酶V表达并减弱CD8+ T细胞中干扰素-γ和颗粒酶B的产生。ITGA2的治疗性抑制恢复了CD8+ T细胞的细胞毒性并使肿瘤对PD-1阻断增敏。 结论：涉及S. anginosus、KA和ITGA2的微生物群-代谢物-免疫信号轴驱动了GC的免疫疗法耐药。ITGA2的治疗性抑制代表了克服GC中ICB耐药的一种潜在策略。