基于人工智能的神经退行性疾病中缠结相关TDP-43三维分割

TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）包涵体常与过度磷酸化的tau相关，因此神经原纤维缠结作为阿尔茨海默病（AD）和原发性年龄相关tau病（PART）的标志。AD中的TDP-43与认知障碍相关，虽然分期已知，但TDP-43的定位、细胞和包涵体特征尚待阐明。我们通过多重免疫染色结合基于人工智能（AI）的物体识别、重建和定量分割，研究了AD、PART及共病理中TDP-43包涵体与缠结成熟连续体之间的关系。我们使用抗磷酸化TDP-43免疫荧光与标记不同阶段和修饰的磷酸化tau（AT8、pS396、TauC3、MN423、GT38）在3例对照、3例PART伴TDP-43（PART-TDP）、5例高可能性AD伴TDP-43（AD-TDP）和4例高可能性AD伴TDP-43和路易体病（AD-TDP-LBD）中进行。共聚焦成像取自八个区域：杏仁核（杏仁核-BL和杏仁核-CM）和海马（Cornu Ammonis（CA）-1、CA2/3、CA4、齿状回（DG）、下托（SUB））以及内嗅皮层（ERC），并通过AI分割定量以识别三维空间关系，从而确定神经原纤维缠结相关TDP-43（TAT）包涵体的成熟度。TAT，即通过pTDP-43和AT8或pTDP-43和pS396双阳性识别的，也通过硫黄素S（ThioS）组织化学进行研究。我们发现pS396标记的成熟TAT在每个区域的PART和AD中占主导。基底外侧和中央内侧杏仁核显示总体最多的前TAT和成熟TAT。成熟TAT在海马亚区中均匀分布，而CA4和DG具有最大的成熟TAT组成。ERC显示前TAT和成熟TAT的数量更接近，但成熟TAT在所有组中占主导。无偏的基于AI的物体识别、重建和TAT成熟分析流程与TDP-43、tau和ThioS多重免疫染色相结合，揭示了独特的聚集和成熟模式，突出了PART和AD神经退行过程中区域特异性的动态变化。