小胶质细胞5-LOX活化蛋白拮抗作用减轻白三烯驱动的神经炎症

在多发性硬化（MS）中，中枢神经系统（CNS）内慢性、未消退的神经炎症仍是有效治疗干预的主要障碍。这一挑战主要源于对MS病变进展背后失调的炎症和促消退通路了解不完整。生物活性脂质介质（LM）通过脂氧合酶（LOX）和环氧合酶（COX）等特定酶的协调作用生物合成，是炎症反应启动和消退的关键调节因子；然而，它们在MS病理过程中的空间组织和功能作用尚未完全阐明。在此，通过使用气动辅助纳米喷雾解吸电喷雾电离（PA nano-DESI）质谱成像和免疫组织化学，我们揭示了与对照组相比，人MS白质中脂质介质白三烯B4（LTB4）增加，且在MS病变中相对于病变周围区域进一步富集，同时小胶质细胞5-LOX活化蛋白（FLAP）表达升高。FLAP的药理学拮抗作用抑制了人诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞中LTB4的生物合成，且通过RNA测序确定对小胶质细胞转录表型仅有轻微影响。此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型（MS的动物模型）中，体内FLAP拮抗作用在预防性和治疗性两种情况下均改善了疾病严重程度和脊髓炎症基因表达。这与脊髓中局部LTB4生物合成减少以及炎症单核细胞水平降低同时发生。总之，这些发现将FLAP/LTB4轴确立为神经炎症的驱动因素，并作为如MS等慢性炎症性CNS疾病的药物靶点。