小胶质细胞5-脂氧合酶激活蛋白拮抗可减轻白三烯驱动的神经炎症

在多发性硬化症（MS）中，中枢神经系统内慢性、未解决的神经炎症仍然是有效治疗干预的主要障碍。这主要源于对MS病变进展中失调的炎症和促消退通路的理解不完全。生物活性脂质介质（LMs）通过脂氧合酶（LOX）和环氧化酶（COX）等特定酶的协同作用生物合成，是炎症反应启动和消退的关键调节因子；然而，它们在MS病理过程中的空间组织和功能作用尚未完全阐明。本研究通过使用气动辅助纳米喷雾解吸电喷雾电离质谱成像和免疫组织化学技术，揭示了与对照组相比，人类MS白质中LM白三烯B4（LTB4）的增加，并且相对于病灶周围区域，MS病灶中LTB4进一步富集，同时小胶质细胞5-LOX激活蛋白（FLAP）表达升高。通过RNA测序确定，FLAP的药理学拮抗作用抑制了人诱导多能干细胞来源的小胶质细胞中LTB4的生物合成，而对小胶质细胞的转录表型仅有轻微影响。此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型（一种MS动物模型）中，体内FLAP拮抗在预防性和治疗性设置下均改善了疾病严重程度和脊髓炎症基因表达。这与EAE期间局部LTB4生物合成减少和脊髓内炎症单核细胞水平降低相一致。总之，这些发现确立了FLAP/LTB4轴是神经炎症的驱动因素，也是如MS等慢性炎症性中枢神经系统疾病的一个可成药治疗靶点。