自闭症谱系障碍小鼠模型中的皮层发育动态

尽管超过100个致病基因存在功能多样性1–3，但跨模型的表型趋同可能揭示自闭症谱系障碍（ASD）中的共同神经生物学过程。在此，我们使用单核多组学测序对11种单基因ASD小鼠模型的251个样本进行了分析，覆盖三个发育阶段、两种性别和两个脑区。尽管存在遗传异质性，与ASD相关的突变在放射状胶质细胞谱系上趋同于扰动。这些改变反映了短暂的发育延迟而非持久的谱系错误指定，并在出生后阶段得到解决。在分子水平上，最大的转录差异出现在出生后早期的神经元中。这些变化包括突触和离子通道相关基因的下调，与稳态适应或成熟延迟一致。网络分析显示，在每个发育阶段内，模型之间存在分子趋同，表明与ASD相关的多种突变影响共同且阶段特异的过程。到出生后第14天，趋同性变得不那么明显，突出了ASD相关变化的动态性质。跨基因型的异质性叠加在阶段特异效应之上。电生理学证实了这一模式：突变体通常表现出神经元兴奋性和突触特性的改变，但具有模型特异性的细微差别。我们的研究还强调了性别特异性的基因表达改变，雌性小鼠通常表现出比雄性小鼠更大的效应量。总之，我们的发现提供了跨ASD模型发育细胞和分子动态的全面视图。