通过神经迭代选择-扩展零样本设计药物结合蛋白

设计与小分子结合的蛋白质一直具有挑战性，因为它需要同时优化蛋白质序列、蛋白质结构和配体构象1–7。当前的深度学习算法难以驾驭这一领域，阻碍了结合物的零样本设计。在这里，我们展示了通过将两个神经网络结合在迭代设计算法中，可以从头开始高精度地创建小分子结合蛋白。我们训练了一个图神经网络——配体感知序列工程消息传递神经网络（LASErMPNN）——来为输入蛋白质骨架和对接配体设计兼容的蛋白质序列。我们将LASErMPNN与一个结构预测器配对，该预测器为输入蛋白质序列和配体身份模拟三维蛋白质-配体复合物。这些相互网络的闭环迭代优化了序列-结构-配体兼容性，并且优于使用基于物理的能量函数的可比设计循环。我们使用我们的策略，称为神经迭代选择-扩展（NISE），设计了蛋白质，这些蛋白质使用不同的折叠，特异性结合两种化学性质不同的小分子药物，exatecan和apixaban，成功率分别为100%和83%。最强的NISE结合物具有纳摩尔至皮摩尔的亲和力，对于exatecan，超过次优方法70倍，对于apixaban，接近10,000倍。LASErMPNN随后提出了两个氨基酸替换，将最强的exatecan结合物的亲和力提高100倍，无需任何实验输入。优化的结合物保护exatecan不稳定的内酯环数天不被水解。我们的工作描述了一种通用配方，使用神经网络自动化设计小分子结合蛋白，适用于药物递送、传感和催化。